NeuroGer 2007; 4 (2): 61-67 Übersicht
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Neue Wege zur Früherkennung der Alzheimer-Krankheit: »ALZheimer ASsociated Gene« und Biomarker im Blut
E. Kienzl1, K. A. Jellinger2, J. Attems3, B. Janetzky4, F. Rattay1, H. Stachelberger1, P. Dal-Bianco5
1TUBioMed-Neuroscience, Technische Universität Wien, 2Institut für Klinische Neurobiologie, Wien, 3Pathologisch-Bakteriologisches Institut, Otto-Wagner-Spital Wien, 4Klinik für Neurologie, Technische Universität Dresden, 5Neurologische Universitätsklinik, Medizinische Universität Wien
Zusammenfassung
Einfache, nicht-invasive Testverfahren für eine möglichst frühe diagnostische Abklärung degenerativer Demenzen werden dringend benötigt. Vor allem sind bis jetzt keine validierten extrazerebralen, präklinischen Marker (Serum, Bindegewebe) der Alzheimer-Krankheit (AK) beschrieben worden. Erst in einem späten Stadium mit bemerkbaren Gedächtnisstörungen, die auf einen irreversiblen Verlust von Synapsen und Neuronen hinweisen, ist die klinische Diagnose einer wahrscheinlichen Alzheimer-Krankheit (AK) möglich. Die Bestimmung des Antikörpertiters im Blut gegen ein neu entschlüsseltes Protein, das ALZAS-Protein (Alzheimer Associated Protein), könnte zur präklinischen Risikoabschätzung der AK beitragen. ALZAS wird am Chromosom 21 in der Region des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) exprimiert und enthält u. a. die komplette Sequenz des Amyloid β 1-42 (Aβ)-Peptids. Im Gehirn von Alzheimer-Patienten lagert es sich innerhalb der Nervenzellen ab. Auch die internationale Grundlagenforschung hat die Frage nach zelltoxischem, löslichen Aβ aufgegriffen und dazu neue Tiermodelle sowie Nachweisverfahren an lebenden Menschen mittels moderner bildgebender Verfahren entwickelt. Die Pathobiologie der Synapsen, der Zusammenbruch der Zellmembranen, ihre Abhängigkeit von Aβ und andere nervenzellschädigende Proteinablagerungen wie Phospho-Tau sind aktuelle Fragen. Die Immunmodulation der AK ist ebenfalls von großer Bedeutung. In der frühen, präklinischen Phase ist im Blut von potentiellen Alzheimer-Patienten der ALZAS-Autoantikörper-Titer erhöht, während das ALZAS-Protein nur in späteren klinischen Stadien der AK im Serum detektierbar war. Dieser Biomarker-Test (ELISA) ist derzeit für die klinisch-diagnostische Anwendung in Kooperation mit europäischen Partnern in Entwicklung. Dieses einfache, nicht-invasive Diagnoseverfahren könnte in Zukunft dazu beitragen, die AK bereits vor dem Auftreten der ersten, bereits durch eine irreversible Hirnschädigung bedingten Symptome zu erkennen. Klinische Studien werden derzeit in Memory-Kliniken durchgeführt.
Schlüsselwörter: Demenz, ALZAS-Protein, Biomarker, Plasma, Alzheimer-Krankheit
New methods for an early diagnostic detection of Alzheimer’s disease: "Alzheimer Associated Gene" and serum markers
E. Kienzl, K. A. Jellinger, J. Attems, B. Janetzky, F. Rattay, H. Stachelberger, P. Dal-Bianco
Abstract
Simple, non-invasive test methods for an early diagnostic detection of degenerative dementias are urgently needed. However, up to the present, no validated extracerebral preclinical markers (serum, connective tissue) of Alzheimer’s disease (AD) have been described. Only in later disease stages, when memory disturbances become evident that indicate an irreversible loss of synapses and neurones, the clinical diagnosis of a probable AD becomes possible.
Recently, a novel gene / protein expressed in elderly patients diagnosed for Alzheimer’s disease (AD) was discovered on chromosome 21 within the APP (amyloid precursor protein) region. This protein, ALZAS (Alzheimer Associated Protein) with a 79 amino acid sequence, contains the β-amyloid 1-42
fragment (Aβ), the APP transmembrane signal, and a unique 12 amino acid c-terminal which is not present in any known allele of the APP. Reverse transcription-PCR revealed the transcript of this protein to be expressed in human AD cortical and hippocampal brain regions as well as in leucocytes derived from Alzheimer patients.
Moreover, the expression of ALZAS is mirrored by a specific autoimmune response. This autoimmune reaction detected in AD patients was found to be directed against the ct-12 end of the ALZAS-peptide and not against the Aβ-sequence. ELISA-studies from testing plasma revealed highest titers to be found in patients with obviously presymptomatic AD or mild cognitive impairment (MCI) and moderately increased titers in confirmed AD. Low or not detectable anti-ct12 titers characterized healthy age matched subjects or young controls. The antigen, ALZAS protein, could be detected in serum in later clinical stages of AD patients. It is suggested that ALZAS represents an indicator in a dynamic equilibrium between both peripheral and brain degenerative changes thus providing a simple diagnostic blood test.
Key words: dementia, ALZAS protein, biomarker, plasma, Alzheimer’s disease
© Hippocampus Verlag 2007
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